Ante cualquier enfermedad grave es natural que los familiares del afectado se pregunten tarde o temprano por la probabilidad que tienen ellos de padecer esa enfermedad. Esa es una información que interesa mucho a los científicos, puesto que nos dirá si existe una base genética para esa enfermedad. En otras palabras, si el desarrollo o no de la enfermedad se encuentra inexorablemente escrito en nuestras células. Si esa base genética existe, descubrir el gen “dañado”, analizar las consecuencias de ese “daño” permite entender el porqué de la enfermedad y facilita el desarrollo de terapias.
Afortunadamente para el ser humano, existe una minoría de casos en los que la patología está puramente determinada por la genética, y en la mayor parte de las enfermedades se produce una mezcla entre nuestra susceptibilidad innata, codificada en nuestros genes, y múltiples factores ambientales que finalmente decidirán si una persona padecerá la enfermedad o no.
Eso también complica la vida de los investigadores biomédicos, que ya no se enfrentan al binomio gen-enfermedad sino que hablan de enfermedades “complejas”, en los que la mezcla entre factores genéticos y ambientales predispone al desarrollo de una enfermedad determinada.
Vayamos ahora al caso del Alzheimer. Existe lo que podríamos considerar un “subtipo” de Alzheimer llamado Alzheimer familiar. Estos casos, que apenas constituyen entre el 1% y el 2% de los casos diagnosticados de Alzheimer, suelen caracterizarse por manifestarse en edades relativamente tempranas (suelen fijarse los 65 años como la frontera para llamar temprano o tardío un caso) y se diagnostican en familias con un amplio historial de casos. Analizando muestras de esas familias, a finales de los años 80 se pudieron identificar mutaciones en tres genes diferentes (APP, PSEN1 y PSEN2) que se comportan como autosómicas dominantes. Eso quiere decir que tener una sola copia de ese gen mutado (los humanos tenemos dos copias de cada gen en todas nuestras células) conducirá en un porcentaje muy alto de casos al desarrollo de la enfermedad. Por tanto, el descendiente de una pareja en la que uno de los progenitores es portador del gen mutado tiene el 50% de probabilidades de haberlo heredado y el 50% de probabilidades de haberlo transmitido a sus herederos (representado en la ilustración).
El descubrimiento de esos genes “causantes” del Alzheimer ha proporcionado un conocimiento enorme sobre los mecanismos moleculares que pueden estar detrás de la enfermedad, pero paradójicamente, siendo estrictos, sólo se corresponde con un porcentaje muy pequeño de los pacientes diagnosticados. ¿Y qué hay del resto de casos que no son familiares? ¿Son puramente aleatorios? Por supuesto que no, pero nos encontramos ante uno de esos casos “complejos”. Es muy difícil estimar el porcentaje de influencia del trasfondo genético, y además estamos seguros de que numerosos factores relacionados con el estilo de vida (nivel de estudios, diabetes, actividad física, etc.) tienen algo que ver con el riesgo de padecer Alzheimer. Sin embargo, sí que se ha podido determinar que un gen llamado APOE tiene una fuerte influencia en la probabilidad de desarrollar Alzheimer.
Se han identificado 3 variantes del gen APOE: APOE2, APOE3 y APOE4. Poseer el gen APOE2 parece proteger del Alzheimer, tener una copia de la forma APOE4 aumenta unas tres veces la probabilidad de padecer Alzheimer, mientras que tener las dos copias de APOE4 aumenta el riesgo por doce veces. Fijaos que hablo de “incrementar el riesgo”, porque a diferencia de los genes causantes del Alzheimer familiar, poseer la variante APOE4 no conduce inexorablemente a padecer Alzheimer. Otra manera de visualizar este factor de riesgo es que mientras el 20% de personas tienen al menos una copia de APOE4, si nos fijamos únicamente en población que padece Alzheimer, el porcentaje de APOE4 sube hasta al 50%. El motivo por el cual este gen tiene esta influencia tan importante en el Alzheimer es todavía objeto de debate, y le dedicaré otra entrada más adelante.
Es evidente que deben existir otras variantes en otros genes que también influyan en el desarrollo del Alzheimer, pero pese a los numerosos esfuerzos y el dinero invertido no se ha encontrado ninguna que parezca tener la tener la misma importancia que APOE.
Cuando la importancia relativa de una variante genética es baja, más difícil es repetir los resultados en diferentes grupos de pacientes o poblaciones y la bibliografía se vuelve más difusa y menos fiable. Sin embargo, es un campo de estudio interesante, porque descubrir genes que favorezcan o retrasen el Alzheimer puede darnos ideas de como parar a la enfermedad.
Aunque ya un poco antiguo (5 años), os puedo recomendar la siguiente revisión de Rudolph Tanzi, uno de los expertos en la genética de las enfermedades neurodegenerativas.
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